統計解析計画書（SAP）と治験実施計画書の整合をAIでチェックする方法｜Estimand・MMRM・多重性制御を横断検証する実装ガイド

Protocolには試験目的・主要評価項目・Estimand 5要素・解析対象集団・サンプルサイズ根拠・中間解析計画・多重性戦略を記載。SAPには主要解析の統計モデル詳細(MMRM Covariance構造・混合効果指定)・欠測値処理詳細(MI imputations数・Tipping Point閾値)・共変量具体指定・感度分析順序・TLF Shells仕様・SAS/Rプログラム仕様を記載します。

ICH E9で『Protocolで事前規定された解析のみが確証的(Confirmatory)であり、それ以外は探索的(Exploratory)』と規定。承認申請の根拠となるには、Protocol(またはAmendment)で事前規定が必須。Blinded Data Review後のSAP更新で主要特徴を変更する場合はProtocol Amendment必要です。

①固定効果(処置群・訪問時点・処置×訪問交互作用)、②共変量(ベースライン値・層別因子)、③変量効果(被験者内相関)、④Covariance構造(Unstructured標準、不収束時CS/AR(1)フォールバック)、⑤推定方法(REML)、⑥LS Means/群間比較、⑦Kenward-Roger自由度補正の7要素を事前規定します。

Family-wise Error Rate(FWER) ≤ 0.05遵守が目標。手法は①Bonferroni(単純α/k分割)、②Holm(Step-down)、③Hochberg(Step-up)、④Fixed Sequence(階層的検定、主要→副次順)、⑤Gatekeeping(複数階層)、⑥α消費(中間解析でOBrien-Fleming/Pocock/Lan-DeMets)。主要1+副次5ならFixed Sequenceが標準です。

盲検解除前にデータの分布・欠測パターン・異常値・共変量の分布を確認する業務。結果を踏まえてSAPの最終化(Covariance構造の変更・Outlier処理の追加等)が可能ですが、Protocol規定の主要特徴を変えるにはProtocol Amendmentが必要です。Database Lock直前に実施し、盲検解除後は一切変更不可。