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ISO 10993とは:医療機器の生物学的安全性評価のグローバル標準
ISO 10993 シリーズは、医療機器が人体に与える生物学的影響を評価するための国際標準群です。第 1 部(全体枠組み)から第 22 部(ナノマテリアル)までの 20 以上のパートで構成され、リスクマネジメント(ISO 14971)の枠組みの中で、医療機器の患者接触部分の材料・設計・製造プロセスに由来する潜在的生物学的リスクを評価する体系を提供します。
現行の主要規格は ISO 10993-1:2018(第 5 版) + 2025 年 11 月発行の第 6 版 ISO 10993-1:2025。FDA は 2023 年 9 月 8 日付 Federal Register で ISO 10993-1 使用ガイダンス最終版を公表、intact skin 接触機器のガイダンスを Attachment G として統合しました。
日本は JIS T 0993-1:2020 として同等採用、薬生機審発 0106 第 1 号(2020 年)で国内適用。中国は GB/T 16886 シリーズとして整合採用、NMPA は 2025 年 8 月 21 日に GB/T 16886.1-2025 ドラフト(ISO/FDIS 10993-1:2025 整合)を公表しました。本記事では、ISO 10993 シリーズの全体構造、2018 年リスクベースアプローチ、Chemical Characterization(Part 18)と Leachables 限度(Part 17)、ナノマテリアル ガイダンス(Part 22)、FDA 2023 年最終ガイダンス、多地域実装、AI 活用を整理します。
ISO 10993 シリーズの全体構造
| Part | タイトル | 内容 |
|---|---|---|
| Part 1 | Evaluation and testing within a risk management process | 枠組み・評価計画(現行 2018 / 2025 版) |
| Part 2 | Animal welfare requirements | 動物福祉要件 |
| Part 3 | Tests for genotoxicity, carcinogenicity, reproductive toxicity | 遺伝毒性・発がん性・生殖毒性 |
| Part 4 | Selection of tests for interactions with blood | 血液適合性 |
| Part 5 | In vitro cytotoxicity | 細胞毒性 |
| Part 6 | Local effects after implantation | 埋植試験 |
| Part 7 | EO residual in sterilized medical devices | EO 残留 |
| Part 9 | Degradation products identification and quantification | 分解生成物 |
| Part 10 | Irritation and skin sensitization | 刺激性・感作性 |
| Part 11 | Systemic toxicity | 全身毒性 |
| Part 12 | Sample preparation and reference materials | 試料調製 |
| Part 13 | Degradation products for polymers | ポリマー分解物 |
| Part 14 | Degradation products for ceramics | セラミックス分解物 |
| Part 15 | Degradation products for metals and alloys | 金属・合金分解物 |
| Part 16 | Toxicokinetic study design | トキシコキネティクス |
| Part 17 | Allowable limits for leachable substances | 溶出物許容限度 |
| Part 18 | Chemical characterization | 化学特性解析(E&L 基盤) |
| Part 19 | Physico-chemical, morphological and topographical characterization | 物理化学特性 |
| Part 20 | Immunotoxicology | 免疫毒性 |
| Part 22 | Guidance on nanomaterials | ナノマテリアル(TR) |
| Part 23 | Tests for irritation (in vitro) | 刺激性 in vitro 代替法 |
ISO 10993-1:2018(第5版)の主要変更
2018 年改訂では、従来の「試験項目マトリクスで必要試験を決定する」受動的アプローチから、リスクマネジメントプロセスに基づく評価へと根本転換しました。
1. 生物学的評価計画(BEP:Biological Evaluation Plan)
試験を開始する前に、機器の意図的用途、患者接触区分、材料情報、既存データを踏まえた包括的評価計画を作成。評価者・規制当局がレビューできる形式で文書化することが求められます。
2. 既存データの活用
- 文献レビュー
- 既知の安全実績(先行類似機器)
- 材料サプライヤの試験記録
- 過去試験データの再利用
既存データで十分な場合は追加試験を削減可能。動物福祉・3R(Replacement, Reduction, Refinement)原則との整合も意図されています。
3. 化学特性解析(Chemical Characterization)の位置づけ強化
Part 18 と連動し、化学特性解析を生物学的評価の第一歩として位置付け。E&L(Extractables and Leachables)試験結果を毒性評価の入力として活用します。
4. 患者接触区分の整理
- 接触なし → 評価不要
- 表面接触 - 皮膚 / 粘膜 / 損傷表面
- 外部連通機器 - 血流路 / その他組織
- 埋込機器 - 組織 / 骨 / 血液循環系
接触時間の区分(限定 <24h、長期 24h-30d、恒久 >30d)と組み合わせて試験項目を決定します。
ISO 10993-1:2025(第6版)の主要変更
- タイトル整理:Evaluation and testing within a risk management process(整合継続)
- ISO 14971 リスクマネジメントとのより密接な統合
- RNA・DNA・RNA ベース治療製品との境界整理
- 多変量リスクアセスメント手法の取り込み
- 化学特性解析と毒性学的リスク評価の手順明確化
- 動物代替法(Non-Animal Methods, NAMs)・3R 原則の強化
FDA 2023年9月 最終ガイダンス
FDA は 2023 年 9 月 8 日に ISO 10993-1 使用ガイダンスを最終化。主要ポイント:
- 510(k)・De Novo・PMA・HDE・IDE 申請での ISO 10993 適用方針
- Attachment A-F:リスク評価・EEE・In vitro cytotoxicity 等の詳細
- Attachment G(新規):intact skin(無傷皮膚)接触機器のガイダンス統合
- 3 Rs 原則との整合(Replace/Reduce/Refine)
- 化学特性解析ベースのトキシコロジカル・リスク・アセスメント(TRA)の位置づけ
- FDA の ISO 10993 受容と各 Part の FDA 修正事項リスト
Chemical Characterization(Part 18)と Leachables(Part 17)
ISO 10993-18:2020 化学特性解析
- 定性試験(Identification)・定量試験(Quantification)
- 極性・非極性溶媒での Exhaustive Extraction
- LC-MS、GC-MS、ICP-MS による分析
- Analytical Evaluation Threshold(AET)の設定
- 既知物質・未知物質(UVI, Unknown Volatile Impurities)の取扱
ISO 10993-17 Leachables 許容限度
- 毒性学的閾値(TTC, Threshold of Toxicological Concern)
- 体重・接触時間に基づく許容摂取量
- Tolerable Exposure(TE)・Tolerable Intake(TI)の計算
- Critical Benchmark Dose Effects での導出
- 複合物質での加算評価
Chemical Characterization + Leachables 解析は、動物試験を減らしつつ安全性を科学的に立証する重要手法として、近年の医療機器規制トレンドの中核を占めます。
ナノマテリアル:ISO/TR 10993-22
ナノマテリアル(100 nm 以下の粒径を持つ材料)は従来の生物学的評価では安全性を評価し切れないため、ISO/TR 10993-22:2017 が技術報告書として公表されました。考慮事項:
- 粒子サイズ・形状・表面特性
- 凝集・分散状態
- 表面電荷
- 溶解性・イオン化
- in vivo 分布・蓄積
- マクロファージ応答
- 既存 10993 試験法への試料調製修正
- ISO/TS 10993-19 と連携した物理化学特性解析
患者接触と試験項目マトリクス
ISO 10993-1 附属書では、接触区分×接触時間のクロスで評価すべき生物学的項目を示します。代表的な組合せ:
| 区分 | 細胞毒性 | 刺激・感作 | 全身毒性 | 遺伝毒性 | 植込試験 | 発がん性 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 皮膚 限定 | ○ | ○ | - | - | - | - |
| 皮膚 恒久 | ○ | ○ | 必要に応じ | ○ | - | 必要に応じ |
| 血液 恒久 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
| 組織 植込 恒久 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
上記は参考例で、実際の試験選定はリスク評価に基づきます。すべての項目を試験で実施する必要はなく、化学特性解析・文献レビュー・既存データで代替可能な場合があります。
多地域整合
FDA(米国)
- ISO 10993-1:2018 を認定コンセンサス標準(#2-258 系列)として採用
- 2023 年 9 月最終ガイダンスで活用方針を明確化
- 510(k)・De Novo・PMA で Biological Evaluation Plan(BEP)提出推奨
- FDA 独自の解釈修正(FDA-modified versions)を各 Part に適用
EU(EU MDR 2017/745)
- EN ISO 10993 シリーズを整合規格として採用
- MDR Annex I GSPR の生物学的安全要件を満たす
- Notified Body 監査の重点評価項目
- MDCG ガイダンスとの連携
日本(PMDA)
- JIS T 0993-1:2020(ISO 10993-1:2018 同等採用)
- 薬生機審発 0106 第 1 号(2020 年)で国内適用通知
- PMDA QMS 適合性調査・承認審査の前提規格
- 認証基準該当品目は登録認証機関での第三者認証で確認
中国(NMPA)
- GB/T 16886 シリーズ(ISO 10993 整合採用、一部時間・バージョン差)
- GB/T 16886.1-2025 ドラフト(ISO/FDIS 10993-1:2025 整合)を 2025 年 8 月 21 日公表
- GLP 準拠試験所での実施期待
- NMPA 審査でより保守的・試験重視アプローチ
- 中国国外で実施した試験データも GB/T 16886・ISO 10993 準拠なら受入
Biological Evaluation Report(BER)の構成
- 機器の概要と意図的用途
- 材料情報(サプライヤ、組成、製造プロセス)
- 患者接触分析(区分・時間)
- リスク評価とハザード同定
- 既存データ・文献レビュー
- 化学特性解析(Part 18)結果
- 毒性学的リスク評価(TRA)
- 実施試験(Part 5/6/10/11 等)結果
- 残存リスクの総合評価
- 結論と安全性判定
生体適合性評価でよくある落とし穴
落とし穴1:試験項目マトリクスへの過剰依存
ISO 10993-1:2018 はリスクベース評価を推奨し、マトリクスに書かれている試験をすべて実施する必要はありません。機械的にマトリクス対応するのではなく、リスクに基づく試験選定が重要です。
落とし穴2:Chemical Characterization の不足
近年、FDA・EU・NMPA いずれも化学特性解析を第一ステップとして求めます。AET 設定、Exhaustive Extraction、LC-MS/GC-MS 分析結果が不足していると、追加要求(AI Request)で時間損失します。
落とし穴3:BEP 未作成
Biological Evaluation Plan を作成せずにいきなり試験を開始すると、ISO 10993-1:2018 不適合指摘を受けます。BEP は試験計画の正当化文書として必須です。
落とし穴4:材料変更時の再評価遅延
サプライヤ変更、材料グレード変更、製造プロセス変更はすべて生体適合性再評価のトリガー。変更管理プロセスに生体適合性レビューを組み込む必要があります。
落とし穴5:ナノマテリアル・特殊材料の特別配慮不足
ナノマテリアル、ハイドロゲル、生分解性ポリマー、3D プリント材料などは従来の ISO 10993 アプローチだけでは不十分。Part 22、ISO/TS 10993-19、個別専門規格を追加適用する必要があります。
AI活用による生体適合性評価効率化
- BEP 自動ドラフト生成:機器仕様・材料情報・接触区分から BEP 骨子を自動作成
- 先行文献検索と要約:同材料・同用途の既存安全データを網羅収集・要約
- 試験項目最適化:リスクベースで必要試験を提案、不要試験をスキップ
- 化学特性解析データ解釈:LC-MS/GC-MS スペクトルから未知物質の構造推定・既知ライブラリ照合
- TRA 計算支援:TTC・TE・TI の自動計算、複合物質の加算評価
- AET 設定:分析法性能と機器特性から AET を最適化
- 多地域ギャップ分析:FDA・EU・PMDA・NMPA の要件差を自動整理
- BER 文書生成:試験結果・リスク評価から BER を自動編集
よくある誤解
誤解1:ISO 10993 は動物試験を最小化しない
誤りです。2018 年改訂は 3R 原則を強化し、化学特性解析・既存データ・文献で代替可能な場合は動物試験を削減すべきとしています。in vitro 代替法の採用も推奨されています。
誤解2:FDA は全 ISO 10993 を完全採用
誤りです。FDA は各 Part に独自の修正(FDA-modified version)を加えており、FDA 申請では FDA 改訂版を参照する必要があります。
誤解3:intact skin 接触は評価不要
誤りです。2023 年 9 月の FDA ガイダンス Attachment G で intact skin 接触機器の評価方針が明確化され、リスクベース評価が必要です。
誤解4:化学特性解析は ISO 10993 とは別
誤りです。ISO 10993-18 は Chemical Characterization を ISO 10993 シリーズの中核として位置づけ、Part 17 Leachables、Part 1 全体枠組みと密接連動します。
誤解5:ナノマテリアルは通常の 10993 で十分
誤りです。ISO/TR 10993-22 は従来手法が不十分で、粒子特性化・試料調製修正・分布/蓄積評価など特別考慮が必要であると明示しています。
まとめ
ISO 10993 シリーズは医療機器生体適合性評価のグローバル標準で、2018 年改訂版(第 5 版)のリスクマネジメントベースアプローチ、2025 年第 6 版の ISO 14971 統合深化、2023 年 9 月 FDA 最終ガイダンス、GB/T 16886 シリーズの 2025 年ドラフト整合が 2024-2026 年の主要論点です。
Chemical Characterization(Part 18)+Leachables 許容限度(Part 17)+リスク評価の組合せが中核手法となり、動物試験削減(3R)・化学解析重視・リスクベース評価の方向性が全地域で強化されています。医療機器メーカーは、Biological Evaluation Plan(BEP)の早期策定、Chemical Characterization の体系的実施、多地域要件差分の管理、ナノマテリアル等特殊材料への配慮を基盤に、ISO 14971・IEC 60601-1・IEC 62304・EU MDR Annex I との統合運用を進めることが求められます。
AI 活用は BEP 生成・文献検索・試験項目最適化・化学特性解析解釈・TRA 計算・BER 文書生成に有望で、煩雑な生体適合性評価の効率化と品質向上を両立します。FDA 510(k)/De Novo/PMA・EU MDR Notified Body・PMDA 承認・NMPA 登録のすべてで生体適合性評価は重点項目であり、2024-2026 年は動物試験代替(NAMs)と化学特性解析シフトの加速期と位置づけられます。