株式会社renue
AI導入・DXの悩みをプロに相談してみませんか？
AIやDXに関する悩みがありましたら、お気軽にrenueの無料相談をご利用ください。 renueのAI支援実績、コンサルティングの方針や進め方をご紹介します。
PASS(Post-Authorisation Safety Study)とは
PASS(Post-Authorisation Safety Study/市販後安全性研究) は、上市後医薬品について、安全性ハザードの同定・特性解析・定量化、安全性プロファイルの確認、リスク管理措置の有効性測定 を目的として実施される研究です。ICSR自発報告・文献・シグナル検出から得られる情報を補完し、特定のリサーチクエスチョンに答える設計型の調査です。
PASSは大きく2類型に分かれます:
- Non-interventional PASS (NI-PASS): 観察研究・レジストリ・データベース研究など、通常診療を妨げない研究
- Interventional PASS: 臨床試験様のデザインで特定介入を設定する研究(RCT様含む)
EU GVP Module VIII の規定下では、MAH主導PASS(自社リサーチクエスチョンに基づく)と、Imposed PASS(規制当局による条件付き承認時等に義務化されるもの)の2形態があります。
EMA GVP Module VIII(Rev 3)の要件
EMA GVP Module VIII – Post-authorisation safety studies (Rev 3) と、Module VIII Addendum I Rev 3 は、PASSの計画・実施・報告に関する国際標準枠組みです。
主要要件
- プロトコル要件: 研究目的・研究集団・曝露定義・エンドポイント・統計解析計画を事前公開
- EU PAS Register登録: NI-PASSは研究開始前またはそれに準じる最早期に EU PAS Register(EMA公式)に登録義務
- 経過報告書(Progress Reports): 定期的進捗報告の公開
- 最終研究報告書(Final Study Report): プロトコル遵守状況・逸脱・結果・結論を明示
- Category 1 PASS(Imposed PASS): 特に厳格な規制要件(EMA/PRAC監督)
- Post-Authorisation Safety Study Register: プロトコル・進捗・最終報告書のフル公開
EU Regulation 2025/1466(2026-02-12完全適用)では、PASSに対するガバナンス要件も強化され、特に ENCePP Code of Conduct準拠・第三者契約ガバナンス・PSMF反映 が拘束化されました。
ENCePPの方法論基準
ENCePP(European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance) は、EMAと各国薬剤疫学研究機関の連合体で、以下を提供しています:
- ENCePP Guide for Methodological Standards: PASSの方法論ベストプラクティス集
- ENCePP Code of Conduct: 独立性・透明性・科学的誠実性の行動規範
- ENCePP Checklist: プロトコル査定の自己チェックリスト
- EU PAS Register: 研究登録・公開プラットフォーム(EMA管理)
PASSでENCePP準拠を明示すると、独立性・質の担保のシグナルとして規制当局・医療従事者・患者団体に評価されます。
Target Trial Emulation(TTE)の台頭
2020年代半ば以降、観察研究における因果推論を強化するフレームワークとして、Target Trial Emulation(TTE/標的試験エミュレーション) が急速に普及しています(PMC TTE解説)。
TTEの考え方
観察研究データから因果推論を行う際、「もし仮想的なRCT(Target Trial)を実施したとすれば、どう設計するか」を先に明示 し、その仮想プロトコルを観察データで「エミュレート」するアプローチです。immortal time bias・confounding by indication・selection bias等の典型的観察研究バイアスを構造的に防止できます。
Target Trialプロトコルの7要素
- Eligibility criteria: 適格性基準
- Treatment strategies: 治療戦略
- Treatment assignment: 治療割り付け方法(RCTなら無作為化、TTEなら傾向スコア等)
- Start and end of follow-up: 追跡開始/終了の定義
- Outcomes: アウトカム定義
- Causal contrast: 因果対比(ITT vs Per-Protocol等)
- Statistical analysis plan: 統計解析計画
TARGET Reporting Guideline(2025年9月)
JAMA 2025年9月に TARGET(TrAnsparent ReportinG of studies Emulating a Target trial)Guideline が公表され(PLOS Medicine 2025採用)、21項目の報告チェックリストがTTE研究の標準となりました。RCTのCONSORTに対応する位置付けです。
ICH M14 Guideline(2025年9月最終化)
2025年9月、ICH M14 "General Principles for the Planning, Design, Analysis and Reporting of Non-Interventional Studies for Safety Assessment of Medicinal Products Using Real-World Data" が最終化されました。これはFDA・EMA・PMDA・Health Canada等20以上のグローバル規制機関が協調した初の国際調和ガイドラインで、PASSを含むRWD使用の市販後安全性研究に適用されます。
ICH M14の主要要素
- 研究計画原則: 事前登録・プロトコル公開・統計解析計画の厳格化
- データ品質: RWDソースの適切性・fit-for-purpose評価
- バイアス対処: TTE等の因果推論フレームワーク活用を推奨
- 解析透明性: 感度分析・複数手法での結果検証
- 報告基準: TARGETなどの既存チェックリストとの整合
中国NMPA・日本PMDAの整合動向
中国(NMPA)
NMPAは CDE(药品审评中心) を通じて、2023年2月に 《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则(试行)》、及び 《支持药品注册申请的真实世界证据沟通交流指导原则(试行)》 を公表し、RWE(真实世界证据)による登録申請支援を枠組み化しました。2024年以降、ICH M12/M14/M15への対応が進み、RWD/RWE基盤のPASS設計が中国市場でも標準化しつつあります。
日本(PMDA)
PMDAは MID-NET・J-LEAP等のRWD基盤の整備と、ICH M14への参画により、国内PASSでもRWDベースの研究設計が拡大しています。2018年のGPSP省令改正で、製造販売後データベース調査(DBS)がPVの一手段として位置付けられた(A094参照)ことと整合し、MAH主導PASS・Imposed PASSの両方でRWD活用が加速しています。
PASS業務フローと工数課題
- リサーチクエスチョン定義: RMPから派生する仮説、シグナル検出結果から派生する検証テーマ
- Target Trialプロトコル設計: 7要素を明示、ENCePPチェックリスト適用
- データソース選定: FAERS/JADER/MID-NET/JMDC/MDV/電子カルテ/レジストリ等のfit-for-purpose評価
- EU PAS Register登録(NI-PASS) + 国内倫理委員会審査
- データ抽出・クレンジング・コーディング: MedDRA適用、逸脱判定
- 統計解析実行: 主解析+感度分析
- 進捗報告・最終報告書作成: プロトコル逸脱の記載、結果の透明性ある記述
- 規制当局提出・PSUR統合: PSMF・PSUR・RMPへの反映
PASSは1研究あたり 1-3年規模 の長期プロジェクトであり、プロトコル設計の品質・データソース適合性・因果推論の妥当性が研究価値を決定します。
AI設計支援の適用領域
1. リサーチクエスチョンからTarget Trialプロトコル雛形生成
RMP・過去シグナル検出結果・文献から、リサーチクエスチョンに対するTarget Trial 7要素の雛形 をLLMが生成。関連する先行PASSや類似疾患・類似薬剤のプロトコル構造を参照して、設計の初期版を高速作成します。
2. データソースfit-for-purpose評価
候補RWDソース(FAERS/JADER/MID-NET/JMDC/電子カルテ/レジストリ等)について、リサーチクエスチョンへの適合性(曝露定義可能性・アウトカム定義可能性・フォローアップ期間・患者プロファイル) をマトリクス形式で評価。欠点を明示し、感度分析の必要箇所を提案します。
3. 因果推論バイアス診断
設計プロトコルに対し、immortal time bias・confounding by indication・selection bias・informative censoring 等の典型的観察研究バイアス発現リスクをLLMが診断、TTEフレームワーク適用による対処策を提示します。
4. ENCePP Checklist自動適用
プロトコル文書に対してENCePP Checklistを適用、チェック項目ごとの記載有無・記載品質をスコアリング。不十分な項目を指摘し、補強すべき記述をLLMが候補提示します。
5. TARGETレポーティング支援
最終研究報告書作成時、TARGET 21項目チェックリストに沿って記述品質を自動評価、各項目の記述雛形を生成します。RCT CONSORT経験のあるメディカルライターでもTTE独特の記述要求に苦労しがちな領域です。
6. 統計解析計画の相互参照
統計解析計画(SAP)と、プロトコル記載・解析実行スクリプト(R/SAS/Python)との 相互参照整合性 をチェック。「SAPに記載があるが実行されていない解析」「実行されたがSAP未記載の解析」を検出します。
renueのAIエージェント構成例
- research-question-framer: RMP/シグナル検出結果/文献からリサーチクエスチョンを整理
- target-trial-designer: 7要素雛形を生成、関連先行研究を参照提示
- rwd-source-evaluator: 候補RWDソースのfit-for-purpose評価
- bias-diagnostician: 観察研究バイアス診断、TTE対処策提示
- encepp-checklist-scorer: ENCePP Checklistスコアリング+記述補強提案
- target-guideline-drafter: TARGET 21項目雛形生成、報告品質評価
- sap-consistency-checker: SAP・プロトコル・実行スクリプトの整合性チェック
- regulatory-integrator: PSMF/PSUR/RMPへのPASS結果反映
2026年の主要アップデート
- EU Regulation 2025/1466(2026-02-12完全適用): PASS全般のガバナンス要件強化、ENCePP Code of Conduct準拠/PSMF反映
- ICH M14(2025-09最終化): RWDベースの市販後安全性研究の国際調和、FDA/EMA/PMDA/Health Canada等が協調
- TARGET Reporting Guideline(2025-09): TTE研究の報告標準、21項目チェックリスト
- EU PAS Register: 登録要件の継続的厳格化、プロトコル・進捗・最終報告の透明性要求
- NMPA CDE RWE指導原則(2023-02): 中国のRWE登録申請支援枠組み、ICH M14対応
- MID-NET・PMDA RWD基盤: 国内PASSのRWD活用拡大
renue独自視点:PASS AI設計支援の3つの落とし穴
落とし穴① LLM生成プロトコルの「既存RCT模倣」バイアス
LLMにTarget Trialプロトコルを生成させると、学習データに多いRCT設計パターンをそのまま適用 し、観察研究特有の課題(immortal time・confounding by indication等)への配慮が不足しがちです。renueでは:
- TTE専用プロンプト強制: 「RCTの直訳ではなく観察データで実現可能な設計」を明示要求
- バイアス診断必須化: 生成後に bias-diagnostician agent を必ず通し、典型バイアスの発現可能性をチェック
- 薬剤疫学専門家レビュー: 最終プロトコルは薬剤疫学専門家の署名必須、LLMは下書き支援のみ
落とし穴② RWDソース評価の「過去運用実績への過重依存」
fit-for-purpose評価で、「このDBは過去にこの種の研究で使われた」という過去実績に依存 しすぎると、新しいリサーチクエスチョンや新しい薬剤機序に対するDB適合性判定を誤ります。renueでは:
- 要素別適合性評価: 曝露定義可能性・アウトカム定義可能性・フォローアップ期間・患者プロファイル・欠測パターン等を個別評価
- 過去実績は参考情報: 類似研究の参照は「1項目」にとどめ、要素別評価を優先
- 感度分析必須化: 主解析以外に、異なるDBまたは異なる曝露/アウトカム定義での感度分析を計画段階で組み込む
落とし穴③ TARGETレポーティングを「チェックリスト通過」でやり過ごす罠
TARGET 21項目チェックリストを機械的に通過しても、中身の記述品質が低いと論文査読・規制当局評価で否定的判断 を受けます。特に「causal contrast」「sensitivity analysis rationale」は形式的記述では評価されません。renueでは:
- 記述品質のセマンティック評価: LLMでチェックリスト項目ごとの記述品質(具体性・根拠明示・因果論理)を評価
- 過去優良論文との比較: 同領域の高インパクトTTE論文の記述スタイルと比較し、差分を改善提案
- メディカルライター最終校閲: TTE経験のあるメディカルライターによる最終校閲を必須化、LLMは下書き支援
まとめ
PASSは、市販後医薬品の安全性確認・リスク特定・措置効果測定の中核手段で、EU GVP Module VIII・ENCePP・ICH M14(2025-09)・TARGET Reporting Guideline(2025-09)・EU Regulation 2025/1466 の枠組みのもと、2026年は国際調和と科学的厳密性の両方が一段階進む節目の年です。
renueでは、LLM生成プロトコルのRCT模倣バイアス・RWDソース評価の過去実績過重依存・TARGETチェックリスト機械通過 の3つを実装上の重要リスクとして位置づけ、TTE専用プロンプト強制+バイアス診断必須化、要素別適合性評価+感度分析必須化、記述品質セマンティック評価+メディカルライター最終校閲を標準パターンとしています。A088-A096(MedDRA/ICSR/SMQ/MLM/Signal Management/PSMF/EPPV/PVアウトソーシング/監査査察)と連動するend-to-end PVパイプラインの研究設計レイヤーとして、PASS AI設計支援モジュールを統合可能です。
